Първоначално Моника Белучи започва да учи право, като междувременно работи в модна агенция. Скоро след това става една от най-известните манекенки в Италия и прекъсва следването си. През 1989 г. тя се записва на курсове по актьорско майсторство и година по-късно се снима в първия си филм. Говори свободно италиански, английски и френски и участва в продукции и на трите езика. Омъжена за известния френски актьор Венсан Касел.
В кариерата си има над 30 филма.